En 323 av. J.-C., Alexandre le Grand meurt d'une étrange maladie et sa dépouille disparaît. Cotton Malone, ancien agent du département de la justice américaine, est devenu expert en manuscrit à Copenhague. Il est sur la trace de huit médaillons qui rassemblent des clés pour situer l'emplacement du tombeau d'Alexandre mais doit résoudre de nombreuses énigmes, de Venise à Pamir, en Asie centrale.