Little Lou conte l'histoire d'un petit garçon qui a la musique dans la peau. Il descend tous les soirs au petit bar, le "Bird Nest", prendre des leçons de piano auprès du vieux Slim. A la mort de celui-ci, Lou hérite de son piano. Le "Bird Nest" est transformé en boîte de nuit. Un soir, des gangsters font irruption dans le bar, mais Lou est là... Dans Little Lou, la route du Sud, Little Lou parcourt le sud des Etats-Unis avec ses amis musiciens. Le succès les accompagne, mais un cyclone met brusquement fin à leur tournée. Little Lou rejoint alors son vieil oncle Sonny, qui, au crépuscule de sa vie, aimerait l'entendre jouer.