Lorsqu'ils se rencontrent pour la première fois dans les années 70, Harry et Sally ne s'apprécient pas, mais alors pas du tout. Ils se quittent, jurant de ne plus se revoir. Cinq ans plus tard, ils se retrouvent mais rien n'a changé : leurs avis sur les relations hommes-femmes divergent du tout au tout.
Kate a horreur de l'avion, mais son mari est en France avec une autre femme et elle a la ferme intention de le récupérer. Pendant le vol vers Paris, elle tombe sur Luc, un petit malfrat bavard et sans-gêne qu'elle déteste aussitôt.